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mRNA疫苗自主研发项目

  一、 疫苗竞争---一场没有硝烟的战争

  印度等国疫情再度恶化之际,全球急需疫苗来扑灭疫情,但却被材料短缺和自主研发能力卡了脖子,多家医药巨头纷纷呼吁消除知识产权保护壁垒。到底为什么,印度这么一个全球的疫苗生产基地,会要对美国摇尾乞怜,乞求老大放开一些“原材料”出口和技术支持以保障本国疫苗生产?坦白说,和芯片一个道理,就是被美国公司控制了上游,所以毫无回旋余地。

  mRNA疫苗被称为第三代疫苗,mRNA疫苗主要将编码某一抗原蛋白的基因注射到人体中,通过机体正常免疫应答产生抗原蛋白,从而诱导机体持续产生免疫应答。mRNA疫苗与灭活疫苗相比,其免疫力强而且持久,有效性更高,并且研发周期较短,目前普遍被发达国家所采用,称之为疫苗领域的一次划时代的变革技术。

  传统疫苗一般是激发人体的防御系统,抵抗病毒的侵袭。mRNA疫苗的机理更像是一本菜谱,只要你编好想要的序列,就可以让这些细胞变成小型的工厂,mRNA会引导细胞自己产生特定的蛋白发挥效果。而这种作用机理,也非常适合治疗癌症等疾病。

  mRNA疫苗在理论上相较于传统疫苗的优势

  1.安全性:

  mRNA并不会感染或者整合进基因组,因此不会带来感染或突变的风险。

  2.有效性:

  有多种修饰方式能够使mRNA更佳稳定,翻译效率更高;同时递送方式的发展能够使mRNA快速递送到细胞内从而发挥功能。

  3.生产的便捷性:

  现在的体外转录技术能够非常快速、大规模生产mRNA疫苗,相较于传统疫苗5-6个月的生产周期,mRNA疫苗有望在3个月内完成疫苗样品的生产制备,因此有望更好地应对突发的传染病疫情。

  现在全球已经有很多家企业开始进行mRNA疫苗的研发。其中比较领先的是BioNTech、Moderna、CureVac这3家公司。美国的Moderna,他们目前约有24个候选药物、疫苗,用的都是mRNA技术,治疗领域涵盖了传染性疾病、肿瘤免疫治疗、罕见病、心血管疾病和自身免疫疾病等等。针对这次的新冠肺炎,他们也做了专门的mRNA疫苗项目。

  我国是疫苗大国,但是不是强国。因为政府免疫规划扩大、新疫苗获批、全面二孩政策、重大传染病的防控,中国未来疫苗市场发展潜力大,但是确实存在集中度低、疫苗创新能力弱的问题。为此,中国疫苗临床研究学会秘书长时念民指出“(疫苗)跟芯片问题是一类,要靠我们自主产业去做,更保险一点。如果你不研发,他研发了,就会垄断你的市场”。

  目前,我国已经有上海斯微生物、苏州艾博生物、珠海丽凡达生物、上海蓝鹊生物几家公司从事mRNA疫苗研发工作,但未见北京地区一些生物公司的相关报道,因而作为中国政治、经济、文化和科技的中心,发挥北京的各种优势,尽快在北京地区投入相关的技术研发是非常必要的。

  二、 mRNA疫苗研发基本内容

  mRNA不能孤立地进入体内,因为遇到体内RNA切割酶的攻击,就很快被裂解, 因而mRNA需要被高效地递送至生物体内进行翻译,发挥功能。疫苗原材料,包括信使RNA疫苗中使用的脂质体、疫苗瓶和包装袋等都有严格的要求。mRNA可以发挥疫苗的作用是在1990年代就被发现的,但是随后的发展并不顺利,mRNA的稳定性和药物递送是面临的核心问题。

  所以mRNA疫苗的核心问题就是mRNA的递送系统。掌握了mRNA进入生物体内的载运技术,结合现有的疫苗生产和加工工艺,就基本上能实现拥有自主研发mRNA疫苗的能力。

  三、 核心团队

  1、 mRNA研发团队核心领军人物:

  曾在德国美因兹大学,与BioNtech的负责mRNA递送技术高管师从同门,开展联合培养博士论文工作,从事脂质体与蛋白的组装与物性研究,有二十余年开展药物递送载体研究的经验。目前是瑞典皇家工程科学院外籍院。十余年担任中科院某重点实验室主任。曾在德国马普所十余年拥有自己的研究团队。

  担任过科技部重大研究计划973项目的首席科学家;中国科学院知识创新项目的首席科学家;先后主持国家自然科学基金委:重大研究计划项目,重大国际合作项目,重点项目等数十项。欧盟第六框架“纳米科学”重大研究计划课题负责人;欧盟第七框架计划国际合作专家组特邀评审专家,项目评审组长。

  现担任某国际学术期刊的主编,在国内外多个核心学术期刊担任编委,在国际上二十余年担任本学科最大学会的常务理事,中国化学会首批会士。曾入选多项国家级的人才计划和相关奖励,近几年来的科研成果在国内外产生重要影响,在国际上引领相关学科的发展,为个别学科的领跑者。部分科研成果已应国际上知名高技术生物企业邀请,用于新一代(新型)疫苗的递送研发技术。本人拥有与之相关的授权专利三十余项。

  2、 团队简介

  在近期国家最顶端的学术期刊《国家科学评论》(邀请)上发表的综述文章中,重点介绍了团队开展的一系列基于细胞膜“伪装”的药物载体技术。该组装体引入仿生伪装理念,能成功逃脱生物体内免疫系统的清除,显著改善药物分子在体内的递送效率及肿瘤的治疗效果。

  该研究团体是国内最具有竞争实力的开展药物载体与天然高端中草药递送系统的团队之一。与北京天坛医院,304医院和中国医学科学院有实质性的合作,促进基础研究成果的技术转化和临床中的应用。

  团队近几年来基于红细胞膜伪装材料的研究,开发了一系列使用免疫细胞膜如白细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等“伪装”的纳米药物载体。“除此之外,肿瘤细胞、细菌同样可以用来制备细胞膜伪装的纳米载体,利用肿瘤细胞和细菌膜表面的特性蛋白激活免疫系统,提高机体的抵抗和清除病源体的能力”。

  相对于传统的纳米载体,这些新型药物载体在功能上更为多样化,可用于探索血液净化、药物输送、光动治疗肿瘤等潜在应用研究,还能利用细胞膜上的特异性识别蛋白实现对病变部位的靶向给药,以显著提高病变部位的治疗效果。

  其中在光动治疗方面,该研究团队通过外磁场引导,使红细胞膜伪装的负载光敏剂的磁性纳米载体能够高效富集在肿瘤部位,在光照下,原位产生的活性单线态氧能引发胞内毒素抑制肿瘤细胞的扩增与繁殖,而致使肿瘤组织的坏死,实现了提高治疗效果的目的。

  四、 国内外mRNA疫苗发展参考资料

  1、《辉瑞背后低调的独角兽企业:德国拜恩泰科》

  欧美股市昨日大涨,原因之一是美国辉瑞制药公司对外宣布其疫苗有效性超过90%,远超预期。这给正受第二波更为凶猛的疫情困扰的欧美市场带来了一线曙光。细心的人会注意到,辉瑞所宣称的疫苗实际上是该公司和德国的生物医药公司BioNTech(中文名拜恩泰科)联合开发的,据媒体报道,研发的核心力量均在德国的美茵茨。

  美茵茨的拜恩泰科公司成立于2008年,却已经成长为欧洲最大的生物技术独角兽公司,目前拥有员工1100人。该公司的控股股东是巴伐利亚州施特隆曼家族的一对双胞胎兄弟(德国第二大非专利药品制造商赫素公司就是这对双胞胎兄弟创立的)。

  在行业内,这家2008年才成立的新锐公司广受瞩目,他们专注于开发个体化免疫疗法。从疾病诊断到新药开发,拜恩泰科期望将个体化免疫疗法的所有元件进行整合,用于治疗癌症和传染病等高难度疾病。为了达成这一目标,拜恩泰科与医药行业巨头如拜耳、罗氏、礼来、赛诺菲均进行着合作。2016年,该公司与罗氏签订全球合作协议,共同开发、生产和推广个性化肿瘤疫苗。根据协议,罗氏将支付3.1亿美元的预付款。双方还将平分研发费用与收益。实际上,拜恩泰科公司与辉瑞的合作在新冠疫情爆发之前就开始了。2018年,拜恩泰科与辉瑞制药达成研发合作协议,共同开发新型流感疫苗。按照协议,拜恩泰科将获得辉瑞1.2亿美元的预付款;在项目进行过程中的各个重要时间节点,每当达到既定目标后,辉瑞还会支付额外的款项,这些分期付款总计高达3.05亿美元。如果该项目被成功推广,拜恩泰科还将获得全球销售的特许权使用费。辉瑞还借此以少量股份入股了拜恩泰科公司。

  不同疫苗的有效性差别很大。比如,麻疹疫苗的有效性可高达95%,而针对季节性流感的疫苗有效性一般只有40%到60%。而美国对新冠病毒的疫苗有效性的最低要求是50%。可见,拜恩泰科与辉瑞联合开发的疫苗有效性95%,是远超过美国的官方要求的。

  而且,42%的疫苗受试者是白人、亚洲人和拉美人,所以比欧美一般的试验更具有代表性。因为欧美国家一般的疫苗试验主要针对白种人,而且主要是男性。拜恩泰克和辉瑞还宣称,在今年就可以生产5000万只针对新冠病毒的疫苗,2021年则可以生产13亿只疫苗。

  2、继辉瑞后,美国Moderna公司公布其新冠疫苗有效性:94.5%

  2020年11月16日上午,美国疫苗公司Moderna公司发布声明称,根据一项III期试验(即大规模志愿者试验)的中期数据,该公司研发的实验性疫苗mRNA-1273在预防新冠病毒方面的有效性达到94.5%。

  Moderna公司首席执行官班塞尔(Stéphane Bancel)表示,这是该公司研制新冠疫苗的“里程碑”时刻,证明了Moderna的疫苗可以有效预防新冠病毒。消息一出,美股三大股指开盘均高开,道指涨0.93%,标普500涨0.42%,纳指涨0.15%;截至发稿,涨幅均有所扩大,但远不及一周前辉瑞宣布其疫苗有效性时带来的提振。路透社报道称,Moderna成为继美国辉瑞公司之后,第二家报告结果远超预期的美国制药商。美国可能在12月有两种疫苗获批紧急使用,预计今年可向市场提供多达6000万剂疫苗。